Investigadores desarrollaron el mapa más completo de la región que controla todos nuestros movimientos voluntarios

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Reconstrucciones completas de todo el cerebro de varios tipos diferentes de neuronas de ratón en 3D. Un nuevo estudio dirigido por investigadores del Instituto Allen y la Universidad del Sureste en Nanjing, China, capturó las formas 3D detalladas de más de 1.700 neuronas individuales en el cerebro del ratón, el mayor conjunto de datos de su tipo hasta la fecha. Estudios como este ayudarán a los neurocientíficos a reconstruir puntos de vista detallados de los circuitos neuronales. Cada color representa una neurona individual diferente – Allen Institute.

El consorcio de la Iniciativa BRAIN ha realizado el centro más extenso hasta la fecha de las células de la corteza motora en ratones, titíes y humanos

Antes de seguir leyendo, tóquese la punta de la nariz con el dedo. ¿Ha sido fácil, ¿verdad? Se trata de un movimiento mecánico, sin mucho esfuerzo aparente por su parte. Sin embargo, detrás de ese simple gesto, millones de neuronas de diferentes regiones de su cerebro se han puesto a trabajar. A continuación, señales a más de 350 kilómetros por hora han recorrido el camino desde su cabeza a su médula espinal, para finalmente acabar en los músculos que contrajeron su brazo y sus dedos. A pesar de todos los increíbles avances científicos, el conocimiento humano aún no llega a comprender del todo cómo se ha producido exactamente el proceso por el cual usted ha acabado con el dedo apuntando a su nariz. Cómo su cerebro ha juntado todas las ‘piezas’ para acabar ejecutando esa orden concreta.

Ahora, tras un lustro de trabajo y el esfuerzo de 250 investigadores involucrados bajo la Iniciativa BRAIN (cuyas siglas responden a Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies, o Investigación del Cerebro a través del Avance de Neurotecnologías Innovadoras), estamos un paso más cerca de conseguirlo. Los autores de una batería de 17 estudios que se publican hoy en su totalidad en la revista ‘ Nature‘ han mapeado y clasificado las células de una parte del cerebro, la corteza motora, el primer paso para generar todo un ‘atlas cerebral’ total y comprender cómo las redes neuronales en nuestra cabeza controlan nuestro cuerpo y mente.

Miles de millones de neuronas y otras células

Dentro del cerebro de una persona hay más de 100.000 millones de neuronas, otro tanto de células de otros tipos y miles de millones de conexiones neuronales. Aunque todos los seres humanos comparten la misma estructura cerebral general, los factores ambientales y genéticos individuales dan una forma determinada al desarrollo y funcionamiento de este complejo órgano. Es decir, el cerebro de cada persona refleja sus antecedentes y experiencias únicas, un mapa de nuestra vida. Por eso, crear un atlas que abarque todos los tipos de células, sus características y cómo se diferencian en cada individuo nos ayudaría a ‘leer’ con más exactitud cómo funciona nuestra cabeza y qué es lo que nos hace humanos.

Y no solo eso: comprender qué factores juegan un papel fundamental en su desarrollo es un paso esencial para entender también cómo se desarrollan enfermedades tales como la esquizofrenia, las adicciones, los trastornos convulsivos o el Alzheimer. Dónde se ‘apagan’ o se ‘encienden’ caminos y la diana donde los fármacos tendrían que hacer efecto.

«Si pensamos en el cerebro como una máquina extremadamente compleja, ¿Cómo podríamos entenderlo sin primero descomponerlo y conocer las partes?», expone la neurocientífica celular Helen Bateup, profesora asociada de biología molecular y celular de la Universidad de California, Berkeley, y coautora del artículo principal que sintetiza los resultados de los otros artículos. «En la primera página de cualquier manual sobre cómo funciona el cerebro debería leerse: ‘aquí están todos los componentes celulares, esta es la cantidad de ellos, aquí es donde están ubicados y con quién se conectan’».

Y esa es la intención de la Iniciativa BRAIN. Pero primero hay que ir paso a paso, por lo que los autores se han centrado en la corteza motora, la parte central del cerebro que controla los procesos de planificación, control y ejecución de las funciones motoras voluntarias.

Ratones, titíes, humanos

Los investigadores eligieron la corteza motora primaria en parte porque es similar en todas las especies de mamíferos: la forma con la que controlamos el movimiento en esta familia de seres vivos es muy parecida. Además, es una zona representativa del neocórtex, la capa más externa del cerebro de los mamíferos, que no solo integra información sensorial y motora, sino que también da lugar a nuestras complejas funciones cognitivas.

El hecho de compartir estas condiciones con otras especies hace que su estudio sea más fácil, ya que se pueden analizar los cerebros de otros animales y compararlos con los nuestros. En concreto, el equipo utilizó datos, aparte de humanos, de ratones y titíes. Aprovechando estos rasgos comunes se pudieron observar las células semejantes y sus funciones con diferentes técnicas, catalogándolas en el mapa más completo hasta la fecha.

Taxonomía de tipos de células de consenso entre especies de la corteza motora primaria de humanos, titíes y ratones, con el árbol de taxonomía de consenso en la parte superior seguido de números variables de grupos para cada tipo de célula principal en cada especie. – Allen Institute for Brain Science

«Si realmente queremos entender cómo funciona el cerebro, tenemos que llegar a su unidad fundamental. Y esa es la célula», explica Ed Lein, investigador principal del Instituto Allen de Ciencias del Cerebro y autor principal de varios estudios de la Iniciativa BRAIN. «Esto también es clínicamente importante porque las células son el lugar de la enfermedad. Al comprender qué células son vulnerables en diferentes enfermedades cerebrales, podemos comprender mejor y, en última instancia, tratar las enfermedades en sí. La esperanza con estos estudios es que al hacer esta clasificación fundamental de los tipos de células, podamos sentar las bases para comprender la base celular de la enfermedad».

Creando un censo de células

Como un censo de población, el censo de células tiene como objetivo catalogar todos los diferentes tipos de células cerebrales, sus propiedades, sus proporciones relativas y sus direcciones físicas para obtener una imagen de las poblaciones de células que juntas forman nuestro cerebro. Es decir, cuántas células de un tipo existen y dónde están, como en un mapa.

Después de catalogar por separado la información extraída de los cerebros de ratones, titíes y humanos, un equipo de estadísticos combinó datos de toda la información para determinar la mejor manera de clasificar o agrupar células en diferentes tipos y, presumiblemente, diferentes funciones basadas en las diferencias observadas en la expresión y los perfiles epigenéticos entre estas células.

«La idea no era crear otro nuevo método para agrupar, sino encontrar formas de aprovechar las fortalezas de diferentes métodos y combinarlos y evaluar la estabilidad de los resultados, la reproducibilidad de los grupos que se obtienen», afirma Sandrine Dudoit, profesora de UC Berkeley y presidenta del Departamento de Estadística. Es decir, buscar grupos que luego se pudieran combinar con otros. Por ejemplo, el equipo ha estimado que los humanos tienen aproximadamente el doble de tipos diferentes de neuronas inhibidoras que neuronas excitadoras en esta región del cerebro, mientras que los ratones tienen cinco veces más. «Antes, teníamos algo así como 10 o 20 tipos de células diferentes que se habían definido anteriormente, pero no teníamos idea de si las células que estábamos definiendo por sus patrones de expresión génica eran las mismas que las definidas en función de sus propiedades electrofisiológicas, o el lo mismo que los tipos de neuronas definidos por su morfología», explica Bateup.

Por ello, la gran ventaja de este nuevo mapa es que se combinan muchas formas de definir un tipo de célula y se integran en un modelo «que no solo se basa en la expresión génica o en la fisiología o morfología, sino que tiene en cuenta todas esas propiedades», afirma Dirk Hockemeyer, de UC Berkeley, cuyo equipo se encargó de utilizar CRISPR-Cas9 para crear ratones en los que un tipo de célula específico está marcado con un marcador fluorescente, lo que les permite rastrear las conexiones que estas células hacen en todo el cerebro. «Ahora podemos decir que este tipo de célula en particular expresa estos genes, tiene esta morfología, tiene estas propiedades fisiológicas y está ubicado en esta región particular de la corteza. Así es como obtenemos una comprensión mucho más profunda de qué tipo de célula es y sus propiedades básicas».

El futuro: un atlas de todo el cerebro

La idea es extender este análisis a otras partes del cerebro para concluir con un atlas total. «Una vez que tenemos todas esas partes definidas, podemos subir un nivel y comenzar a comprender cómo esas partes funcionan juntas, cómo forman un circuito funcional, cómo eso finalmente da lugar a percepciones y comportamientos y cosas mucho más complejas», señala Bateup.

Sin embargo, los autores señalan que futuros estudios podrían mostrar que estas clasificaciones no son tan válidas como parece. Aún así, los investigadores creen que están en el buen camino. En palabras de Hongkui Zeng, directora del Instituto Allen de Ciencias del Cerebro: «El mayor desafío será en realidad la biología en sí: la gran diversidad de tipos de células en el cerebro y en todo el sistema nervioso. Ya lo hemos vislumbrado ahora, vendrán más. Cada célula tiene un conjunto único de características moleculares, anatómicas y funcionales. La forma en que las diferentes células se relacionan entre sí es un tema extremadamente complicado a medida que sabemos cada vez más sobre las células. Necesitaremos encontrar una forma correcta de describir todo esto».

Bateup apostilla: «Incluso entre los biólogos, hay opiniones muy diferentes sobre cuánta resolución debería tener para estos sistemas, si existe una estructura de agrupamiento muy, muy débil o si realmente tiene tipos de células de nivel superior que son más estables. Estamos comenzando con una pregunta biológica, pero un biólogo por sí solo no podría haber resuelto ese problema. Para abordar un problema tan desafiante como ese, se necesita un equipo de expertos en un montón de disciplinas diferentes que pueden comunicarse bien y trabajar entre sí». Un esfuerzo cooperativo que empieza a dar sus frutos.