Un estudio publicado en Nature Immunology demuestra que activarla en las células inmunitarias refuerza su capacidad para combatir tumores colorrectales, la mayor causa de muerte en menores de 50 años.
En el cáncer, una misma molécula puede jugar a dos bandos. Puede ayudar a las células tumorales a crecer y, al mismo tiempo, convertirse en una aliada de las defensas del organismo. La diferencia está en dónde actúa. Un equipo del Laboratorio Cold Spring Harbor, en Estados Unidos, ha descubierto que activar un factor de transcripción llamado PPARD en determinadas células inmunitarias puede inclinar la balanza contra el tumor. Los resultados, publicados en Nature Immunology, apuntan a una posible estrategia para mejorar tratamientos contra el cáncer colorrectal y otros tumores difíciles de combatir.
El cáncer colorrectal se ha convertido en la principal causa de muerte por cáncer entre los menores de 50 años. Aunque existen tratamientos como la cirugía y la quimioterapia, algunos tumores avanzados responden mal a las terapias disponibles. Es el caso de muchos cánceres colorrectales con estabilidad de microsatélites, que suelen mostrar resistencia a los fármacos de inmunoterapia conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitario.
Los autores, liderados por Semir Beyaz partieron de una idea: las células cancerosas y las inmunitarias compiten dentro del mismo entorno y, en cierto modo, obedecen a las mismas reglas biológicas. “Nuestra hipótesis era que los factores que determinan la aptitud de las células cancerosas y de nuestras células inmunitarias quizá no fueran tan diferentes – señala Beyaz en un comunicado -. Pertenecen al mismo universo. Están sujetas a las mismas reglas químicas y físicas. Por eso no resulta sorprendente que hayan acabado evolucionando de manera similar”.
La clave de esa competencia es PPARD, siglas del receptor delta activado por proliferadores de peroxisomas. Se trata de un factor de transcripción, una proteína que regula la actividad de determinados genes. Entre sus funciones está coordinar procesos relacionados con el metabolismo de las grasas, incluida su utilización como fuente de energía. En las células tumorales, PPARD puede contribuir a favorecer el crecimiento del cáncer. Pero el equipo de Beyaz comprobó que su activación en el sistema inmunitario producía un efecto diferente: ayudaba a convertir el entorno que rodea al tumor, normalmente favorable a su desarrollo, en un escenario más hostil para las células malignas.
“Todo gira en torno a la aptitud de las células – añade Beyaz -. Lo que comen las células influye en quiénes son. Cuando las células inmunitarias queman más grasa, están mejor preparadas para combatir el cáncer”.
Para comprobar si ese cambio metabólico podía tener utilidad terapéutica, los científicos trabajaron con linfocitos T modificados mediante ingeniería genética, conocidos como células CAR-T. Estas células incorporan un receptor artificial que les permite reconocer una diana determinada y atacar las células que la presentan. La terapia CAR-T ya se utiliza contra algunos cánceres de la sangre, pero ha obtenido resultados mucho más limitados frente a tumores sólidos.
El equipo activó PPARD en las CAR-T y evaluó su actividad en distintos modelos: organoides, pequeñas estructuras tridimensionales cultivadas a partir de muestras tumorales de pacientes; células cancerosas humanas en el laboratorio, y tumores implantados en ratones. En estos experimentos, las células CAR-T con PPARD activado frenaron o detuvieron el crecimiento tumoral. Los autores también comprobaron resultados favorables en modelos de cáncer de mama, ovario y melanoma.
Los resultados apuntan a que PPARD refuerza la capacidad de los linfocitos T CD8+, células especializadas en destruir células infectadas o alteradas, para competir con el tumor. Parte de ese efecto depende de la oxidación de ácidos grasos, el proceso mediante el cual las células obtienen energía a partir de las grasas. El cambio metabólico también modifica la actividad de genes relacionados con la función de estas células defensivas. En ratones con cáncer colorrectal metastásico resistente, activar esta vía en las células inmunitarias permitió mejorar la respuesta a la inmunoterapia basada en el bloqueo de puntos de control inmunitario.
La precisión, sin embargo, es esencial: el estudio no demuestra que este procedimiento cure el cáncer en seres humanos. Los resultados con células humanas se obtuvieron fuera del organismo, mientras que los experimentos en animales permiten evaluar la respuesta en un organismo completo, pero no garantizan que el efecto sea igual en pacientes. Antes de considerar una aplicación clínica serán necesarios nuevos estudios que determinen su eficacia, seguridad y forma de administración.
La estrategia podría tener implicaciones más allá del cáncer. El laboratorio ya está estudiando si reforzar la capacidad de las células inmunitarias para eliminar células alteradas puede ayudar a combatir la endometriosis, una enfermedad inflamatoria crónica que afecta aproximadamente a una de cada diez mujeres y para la que siguen existiendo importantes necesidades terapéuticas. Beyaz compara PPARD con la fuerza de Star Wars: un poder que puede servir tanto al lado oscuro como al luminoso. “Es la clásica lucha entre el bien y el mal – concluye Beyaz -. ¿Cómo puede acabar imponiéndose el bien? Activar PPARD en las células inmunitarias podría ser la forma”.
