Varias revistas del grupo Nature han coordinado la publicación de nueve investigaciones que forman parte de una misma colaboración.
El cerebro humano está compuesto de 86.000 millones de neuronas. 10.000 por cada persona que habita la Tierra ahora mismo. Incluso con las tecnologías más punteras, es imposible cartografiarlas a todas y, sin embargo, de ello depende que lleguemos a entender en profundidad los aspectos más neurológicos del párkinson, el alzhéimer, o la esquizofrenia. Pero no te dejes abrumar tan rápido, que la biología no ha terminado aquí. Junto a esos 86.000 millones de neuronas hay, más o menos, otras tantas células gliales. Sumemos las células del sistema inmunitario que pululan entre tanta neurona y los vasos sanguíneos que llevan sangre hasta cada región del cerebro. ¿Cuántos estudios necesitaríamos para dar cuenta de un territorio tan complejo?
Al menos nueve. Con toda seguridad, el número será mayor… mucho mayor. Pero a juzgar por la última gran noticia científica, sabemos que “al menos nueve” es una buena respuesta. Y es que acaban de anunciarse nueve estudios liderados por investigadores de Mount Sinai. Las investigaciones en cuestión acaban de ser publicadas de forma sincronizada en revistas del grupo Nature y han sido coordinadas por el Mount Sinai, en Nueva York. Tres en la propia Nature, tres en Nature Communications, uno en Nature Medicine, otro en Nature Genetics y un último en Scientific Data. Toda una colección de papers que mapean la arquitectura molecular y celular de los trastornos cerebrales de una manera inédita.
7 diferencias… y 7 parecidos
El estudio principal, publicado en Nature, es el corazón de toda la colección. Los investigadores querían algo que nadie había intentado a esta escala: ver qué tienen en común y qué tienen de distinto el alzhéimer, el párkinson, la demencia por cuerpos de Lewy, la demencia vascular, la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Para ello analizaron más de 6,3 millones de núcleos de neuronas procedentes de 1.494 cerebros humanos, incluyendo controles sanos. Así encontraron similitudes moleculares entre enfermedades, pero también características celulares propias de cada una. Este es, hoy por hoy, uno de los mayores conjuntos de datos tomados célula a célula jamás ensamblados sobre enfermedad cerebral humana.
Del riesgo a la enfermedad
Dos estudios complementarios abordan el mismo enigma desde ángulos distintos: ¿cómo se traduce el riesgo genético que heredamos en algo tan concreto como una célula que deja de funcionar? El primero, en Nature, usó el atlas del artículo anterior para conectar las variantes genéticas que consideramos de riesgo para desarrollar determinadas enfermedades con otras características celulares y moleculares. Sus modelos predijeron cómo se regula la expresión genética y sacaron a la luz mecanismos que se pierden cuando se analiza el tejido cerebral al analizan varias células juntas y luego se hace la media. El segundo, en Nature Genetics, generó un atlas de cómo se regulan los genes de cada tipo celular en la corteza prefrontal humana, una estructura implicada en el razonamiento complejo y el control de impulsos. De este modo, identificaron miles de posiciones del genoma que influyen en cuánto se expresa un gen y mecanismos reguladores asociados a trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos.
No somos iguales
Otras de las investigaciones pretendían entender por qué dos personas con el mismo diagnóstico de alzhéimer pueden tener características biológicamente tan diferentes. El estudio de Nature Medicine presenta PASCode, un marco de inteligencia artificial que analizó más de 6 millones de núcleos celulares para identificar características celulares asociadas al alzhéimer, el declive cognitivo, la resiliencia y síntomas neuropsiquiátricos como la depresión. El de Nature Communications fue un paso más allá y ha creado un mapa de cómo interactúan genes, proteínas y otras moléculas en estos pacientes, de nuevo, célula a célula. Los investigadores concluyeron que la diversidad biológica entre pacientes es incluso mayor de lo que se asumía y ahora conocemos mejor cómo ocurre la degeneración neuronal.
Las tres edades del cerebro
El tercer estudio en Nature construyó el primer atlas de las “instrucciones” genéticas activas en un momento concreto, célula a célula, en la corteza prefrontal dorsolateral a lo largo de toda la vida humana: más de 1,3 millones de células de 284 donantes sin patologías neurológicas o psiquiátricas reconocidas que van desde la infancia hasta los 97 años. Encontraron que el cerebro atraviesa tres fases moleculares bien diferenciadas: una remodelación celular acelerada en el desarrollo temprano, una larga meseta de estabilidad en la mediana edad con un punto de inflexión a partir de los 24 años y una oleada de cambios a partir de los 60 años impulsada sobre todo por las células gliales. Además, parece que los ritmos de suelo y vigilia controlados por la actividad neuronal se descordinan después de los 60, mientras las células inmunitarias del cerebro adquieren ritmos nuevos asociados al estrés y la inflamación.
La brújula en un mar de datos
Trabajar con millones de células y miles de individuos también es un gran reto estadístico y computacional. Los otros dos estudios en Nature Communications ofrecen dos herramientas para abordar este problema. Por un lado, dreamlet ofrece un marco eficiente y estadísticamente robusto para el análisis de expresión diferencial en conjuntos de datos unicelulares a escala poblacional. Por otro, crumblr permite analizar cambios en la composición celular asociados a enfermedades teniendo en cuenta relaciones. Sin herramientas como estas, los atlas anteriores serían poco menos que un océano de números imposible de navegar.
Un recurso abierto para toda la comunidad
El último estudio, publicado en Scientific Data, une los datos del atlas del primer artículo con el resto de la información, haciendo públicos los datos para que toda la comunidad de investigadores se beneficie de ellos.
Nueve buenas noticias para un campo que, por mucho que avance, sigue siendo más lento de lo que muchos pacientes desearían y que, además, arrastra limitaciones metodológicas serias. Los investigadores se proponen ampliar esta base a 10.000 individuos y, con suerte, una fuente de información tan basta pueda arrojar luz para diseñar nuevos fármacos y entender qué mecanismos están fallando en cada paciente.
Cuando decimos “célula a célula” en el artículo, no queremos decir “cada una de las células” sino que las células analizadas (que están muy lejos de ser la totalidad presente en un cerebro humano), se han estudiado una a una. Esto contrasta con otros métodos más frecuentes donde la fragilidad de estos tejidos obliga a tener que analizar muestras en las que el material genético de varias células se ha mezclado, promediando el resultado.
