El hallazgo permitiría explicar la desproporción en las enfermedades autoinmunes, que afectan principalmente a mujeres.
Durante mucho tiempo, la medicina asumió que el sistema inmunitario funcionaba esencialmente igual en hombres y mujeres. Las diferencias se atribuían sobre todo a las hormonas o, en el mejor de los casos, a los cromosomas sexuales. Pero un nuevo estudio del Garvan Institute of Medical Research y la Universidad de Nueva Gales del Sur, sugiere que es bastante más complejo: hombres y mujeres no solo responden de forma distinta a las enfermedades, sino que su sistema inmune parece estar “configurado” genéticamente de manera diferente desde el principio. Y esa diferencia podría ayudar a explicar uno de los grandes enigmas de la inmunología moderna: por qué las enfermedades autoinmunes afectan desproporcionadamente a las mujeres.
El estudio, publicado en The American Journal of Human Genetics, analizó más de 1,25 millones de células inmunitarias individuales procedentes de casi mil personas sanas. El objetivo era observar el sistema inmune con una resolución inédita, célula por célula, en lugar de estudiar la sangre como un conjunto uniforme. Lo que encontraron fue una diferencia clara en la manera en la que el organismo masculino y femenino regula la inflamación.
Las mujeres presentaban una mayor cantidad de linfocitos B y células T reguladoras, ambos tipos celulares muy vinculados a la respuesta inmunitaria adaptativa. Además, la actividad genética de estas células estaba fuertemente orientada hacia rutas inflamatorias. Los hombres, en cambio, mostraban una mayor proporción de monocitos, células más relacionadas con respuestas rápidas e inespecíficas, y una actividad genética más centrada en funciones básicas de mantenimiento celular.
“Mientras que este perfil inmunitario altamente reactivo da a las mujeres una ventaja para combatir infecciones virales, también implica un coste biológico: una mayor predisposición a enfermedades autoinmunes”, explica Sara Ballouz, coautora principal del estudio.
Esa idea resulta especialmente importante porque enfermedades como el Lupus afectan hasta nueve veces más a mujeres que a hombres. En estas patologías, el sistema inmune deja de distinguir correctamente entre amenaza y tejido sano. El organismo, en cierto modo, dispara sobre sí mismo.
“Un sistema inmune altamente reactivo está permanentemente en alerta – añade Ballouz -. Y aunque esa vigilancia es excelente para combatir amenazas reales, también hace que aumente el riesgo de ‘fuego amigo’ contra tejidos sanos”.
Sin embargo, el hallazgo más inesperado del estudio apareció al buscar el origen genético de estas diferencias. Durante años, la creencia era que buena parte de la divergencia inmunológica entre hombres y mujeres estaba ligada principalmente a los cromosomas X e Y. Pero no fue eso lo que encontraron los autores, liderados por Seyhan Yazar.
En total identificaron más de mil “interruptores genéticos” que funcionan de forma diferente según el sexo, regulando qué genes se activan y cuáles permanecen silenciados. Sorprendentemente, la mayoría de ellos no estaban en los cromosomas sexuales, sino en los autosomas, es decir, en los cromosomas que hombres y mujeres comparten.
Los interruptores, conocidos como eQTLs (siglas de loci de rasgos cuantitativos de expresión), funcionan como reguladores de volumen genético: aumentan o disminuyen la actividad de determinados genes. Y algunos de ellos estaban directamente asociados a genes implicados en el lupus.
“Es la primera vez que demostramos que estas diferencias ocurren a nivel de control genético – añade Yazar -. Nuestros hallazgos muestran que el sistema inmunitario necesita estudiarse teniendo en cuenta el sexo”.
El estudio también reabre un debate incómodo dentro de la investigación biomédica: durante décadas, muchos ensayos clínicos y estudios inmunológicos se realizaron mayoritariamente con hombres. En parte por simplicidad estadística y en parte por temor a que “las fluctuaciones hormonales complicaran” los resultados. El problema es que esa simplificación puede haber ocultado diferencias biológicas fundamentales.
“Nuestros resultados aportan pruebas sólidas de que las enfermedades autoinmunes femeninas y masculinas quizá no sean exactamente la misma enfermedad – afirma Yazar -. Y la forma de tratarlas tampoco debería ser necesariamente la misma”.
Las implicaciones son enormes para la llamada medicina de precisión. Hoy, muchos tratamientos autoinmunes actúan suprimiendo de manera general el sistema inmunitario. Funcionan, pero a costa de aumentar el riesgo de infecciones y otros efectos secundarios. Comprender qué rutas inflamatorias están específicamente alteradas en cada paciente podría permitir terapias mucho más dirigidas.
“Si queremos desarrollar una medicina verdaderamente personalizada, tenemos que entender estas variables biológicas fundamentales – concluye Joseph Powell, coautor del estudio -. Los tratamientos deben adaptarse no solo a la enfermedad, sino también a cómo funciona genéticamente el sistema inmunitario de cada persona”.
En el fondo, el estudio apunta hacia algo más amplio que el lupus o la inflamación. Sugiere que el sistema inmune no es una estructura universal idéntica para todos los seres humanos, sino un equilibrio biológico mucho más individual de lo que creíamos. Y que, quizá, una parte importante de la medicina del futuro consista precisamente en dejar de asumir que todos enfermamos del mismo modo.
